Radiothérapie interne vectorisée : les HCL, experts de la recherche préclinique à la clinique
Avec l’ouverture du Centre théranostique RIV, les Hospices Civils de Lyon (HCL) s’affirment comme l’un des leaders français, en réunissant toutes les expertises nécessaires soin et recherche : médecine nucléaire, radiopharmacie, oncologie, physique médicale. Ce centre traduit la promesse des HCL : catalyser l'innovation contre les cancers, en offrant aux patients un accès rapide à de nouvelles thérapies et en structurant un continuum unique entre recherche préclinique, recherche clinique et soins.
Aujourd’hui, la RIV est autorisée dans la prise en charge des tumeurs neuroendocrines (TNE, un cancer rare) et des cancers de prostate. Dans le cadre de protocoles de recherche clinique, elle permettra à terme de traiter de nombreux autres types de cancer. Au travers de leur positionnement sur l’ensemble du continuum de la recherche, de la préclinique à la clinique, les HCL investissent dans cette nouvelle approche thérapeutique, porteuse d’espoir pour les patients et reflet de la capacité d’innovation de l’hôpital. Le Centre théranostique RIV des HCL est le pivot pour la mise en œuvre des essais cliniques et la prise en charge des patients en RIV.
Le principe de la RIV : voir pour traiter, traiter ce que l'on voit
La RIV repose sur la combinaison d’une molécule, médicament ou candidat médicament, associée à de la radioactivité produisant des rayonnements ionisants visant à détruire les cellules cancéreuses. Ce médicament radiopharmaceutique, une fois injecté au patient, le plus souvent par voie intraveineuse, va spécifiquement s’accumuler au niveau des cellules cancéreuses grâce à des molécules permettant de les repérer.
Cette approche est dite « théranostique » (contraction de « thérapeutique » et de « diagnostic »), car elle associe dans un même concept le diagnostic et le traitement. Avec un seul médicament radiopharmaceutique, il est alors possible de visualiser la présence des cibles tumorales et d’évaluer l’accumulation du traitement au niveau de la tumeur.
La recherche en RIV : les HCL experts sur l’ensemble du continuum
L'activité de recherche fondamentale et translationnelle sur la RIV est principalement faite au Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL) et sur la plateforme IMTHERNAT située sur l’hôpital Edouard Herriot, site centre des HCL.
Le développement d’un nouveau médicament radio-pharmaceutique suit le processus suivant :
- Les chercheurs biologistes, au sein des équipes des laboratoires de recherche comme le CRCL, identifient de nouvelles cibles thérapeutiques (ex. récepteurs ou antigènes à la surface des cellules cancéreuses). Une fois la cible validée expérimentalement, ils développent, notamment en collaboration forte avec les équipes de chimie de l’Université Lyon 1, les ligands correspondants.
- Lorsqu'un nouveau ligand est alors développé et validé, il est ensuite couplé ou marqué avec différents radionucléides au sein de la radiopharmacie expérimentale de la plateforme IMTHERNAT. Ce ligand radiomarqué est ensuite testé in vivo, sur la plateforme IMTHERNAT, afin d’analyser la biodistribution du radiopharmaceutique. Dans l'hypothèse où ces études de biodistribution montrent une bonne spécificité de localisation du médicament, des études d'efficacité anti-tumorale sont alors réalisées. Les études précliniques de biodistribution et d’efficacité reposent sur une collaboration interdisciplinaire entre les radiopharmaciens, les médecins nucléaires et les spécialistes en études précliniques qui sélectionnent les modèles tumoraux et conçoivent le plan expérimental. Si les études précliniques sont favorables, le « candidat médicament » pourra ensuite être testé dans le cadre d’essais cliniques aux HCL.
Une équipe de recherche dédiée à la RIV et aux TNE
Depuis janvier 2024, une équipe du CRCL, co-dirigée par le Pr Thomas Walter et Benjamin Gibert (Directeur de recherche au CNRS), dédiée à la recherche translationnelle sur l’oncogastro-entérologie et les technologies pour la santé, a vu le jour.
Cette équipe travaille autour de deux axes principaux :
- le premier, très fondamental, vise à comprendre l’origine des tumeurs neuroendocrines de l’intestin grêle et notamment comprendre pourquoi certains patients peuvent développer des centaines de tumeurs indépendantes ;
- le second axe vise à développer de nouvelles molécules anticancéreuses innovantes sur le principe de la radiothérapie interne vectorisée.
Pour ce deuxième axe, l’équipe de recherche est multidisciplinaire (chimiste, radiopharmacien, médecin nucléaire, oncologue, biologistes, pathologistes), ce qui permet une complémentarité dans les compétences. Avoir une équipe de recherche pré-clinique en grande proximité avec les services cliniques des HCL permet un parfait continuum dans le développement de nouveaux médicaments radiopharmaceutiques, utilisables en pratique chez les patients pour pallier un besoin non couvert par les traitements actuels. Ce consortium d’expertise permet de choisir les bonnes cibles biologiques (par exemple sur la surface d’une cellule tumorale, dans son cytoplasme ou dans son noyau) en fonction des caractéristiques du radionucléide. La RIV est une avancée thérapeutique majeure en cancérologie, si on trouve les bonnes combinaisons [cible-ligand-radionuléide] à chaque besoin. Certaines de ces molécules sont développées en partenariat avec des laboratoires pharmaceutiques.
La recherche préclinique sur la plateforme IMTHERNAT
Sur le site de l’hôpital Edouard Herriot (HCL), l’équipe de la plateforme de recherche préclinique IMTHERNAT co-développe et teste de nouveaux médicaments radiopharmaceutiques. Fondée par les HCL, elle évalue in vivo de nouveaux candidats-médicaments RIV. Elle est détentrice d’un agrément de la DDPP (Direction départementale de la protection de la population) pour l’expérimentation animale et autorisée par l’ASNR (Autorité de Sûreté nucléaire et de Radioprotection) pour la manipulation des radionucléides thérapeutiques. Les projets confiés à IMTHERNAT sont essentiellement issus de collaborations avec des centres de recherche académique du territoire comme le CRCL, le Centre pour l'Innovation en Cancérologie de Lyon (CICLY), le LAGEPP ou encore l'Institut NeuroMyoGène.
L’expertise d’IMTHERNAT est reconnue par les laboratoires pharmaceutiques et les biotechs, qui sollicitent ses compétences pour :
- Concevoir et développer des médicaments radiopharmaceutiques RIV, accompagnés de tests compagnons permettant le suivi de l’évolution de la pathologie ciblée,
- Mettre en place des études précliniques conformes aux exigences de l’ANSM, incluant des évaluations d’efficacité thérapeutique, en collaboration avec les cliniciens des HCL experts des pathologies concernées.
- Assurer l’accompagnement réglementaire vers la recherche clinique de phase I, comprenant les études de biodistribution, de toxicité, de dosimétrie, l’évaluation de l’efficacité sur différents modèles animaux, la constitution du DME (Dossier du Médicament Expérimental) et la transposition de la radiosynthèse en clinique.
La recherche clinique RIV : un accès à l'innovation thérapeutique au plus tôt
La recherche clinique en RIV, connait une progression sans précédent. Aux HCL, 20 essais cliniques sont en cours en 2025, 16 études sont à venir, et un portefeuille croissant de phases précoces en partenariat avec les grands laboratoires.
« La RIV a transformé depuis plus de 10 ans la prise en charge des tumeurs neuroendocrines, résistantes aux traitements classiques comme la chimiothérapie ou l’immunothérapie. Ce type de traitement va maintenant révolutionner le traitement d’autres cancers plus fréquents, qu’elle soit donnée seule ou en association aux autres traitements anti-cancéreux. Nous sommes au tout début de cette histoire, ouvrant un champ de recherche immense : d’une recherche plus fondamentale pour développer de nouveaux médicaments de ce type, à l’évaluation de la qualité de vie des patients traités en routine clinique, en particulier chez des patients fragiles ou âgés qui n’auraient pas supporté un traitement anti-tumoral classique ». Pr Thomas Walter, chef de service d’oncologie médicale de l’hôpital Edouard Herriot.
Le transfert en clinique des candidats-médicaments en RIV débute par les essais cliniques. Pour cela, les HCL ont mis en place un guichet d’entrée unique des essais cliniques dédiés à la RIV : Bureau d’Etude Clinique Radiothérapie Interne Vectorisée (BEC RIV). Le BEC RIV rassemble les expertises de la Cellule Recherche Imagerie des HCL (CRI) et du centre de phases précoces EPSILyON, labellisé CLIP² par l’INCa (Institut National du Cancer). Composé d’un médecin nucléaire, un oncologue, un radio-pharmacien et d’un responsable BEC, le bureau d’étude clinique sélectionne et mène les protocoles d’essais clinique RIV. Pour cela, ont été mises en place des procédures opérationnelles standardisées, pour mener des essais dès la phase précoce, y compris les premières administrations chez l’homme, dans toutes les aires thérapeutiques en cancérologie.
> Le contact unique pour vérifier la faisabilité d’une nouvelle étude impliquant la RIV : Mme Pauline Bonazza (pauline.bonazza@chu-lyon.fr), responsable du BEC RIV.
Plus d’une centaine de médicaments radiopharmaceutiques sont en cours de développement dans le monde , et ce chiffre ne cesse de croitre. « La radiothérapie interne vectorisée est une discipline passionnante en pleine expansion, qui donne une nouvelle dimension à la médecine nucléaire. » témoigne le Dr Choaib Lachachi, service de médecine nucléaire de l'hôpital Louis Pradel.
La RIV n’a pas fini de dévoiler tout son potentiel et cela grâce au développement de la recherche sur ce sujet !
La prise en charge par RIV
La prise en charge par RIV se déroule en deux étapes :
- Identification de la cible : une imagerie diagnostique est réalisée après injection d’un radiopharmaceutique spécifique, permettant de mesurer la concentration de la cible et d’anticiper l’efficacité du traitement.
- Administration thérapeutique : le radiopharmaceutique, cette fois marqué avec une radioactivité destinée à détruire les cellules cancéreuses, est injecté dans des conditions strictement contrôlées. La radioactivité se concentre au contact des cellules tumorales, ce qui préserve les tissus sains et limite les effets indésirables.
L’hôpital Louis Pradel des HCL est le leader national du traitement des tumeurs neuroendocrines par RIV.
Les HCL sont dans le TOP 5 national en termes de nombre de traitements RIV réalisés, toutes indications et tous médicaments radiopharmaceutiques confondus.
Le service de médecine nucléaire, dispose de 11 chambres de thérapie et d’équipements de pointe pour garantir sécurité et confort pour la prise en charge des patients à qui un traitement par RIV est proposée.
Copyright: Agence RE-IMAGINE | Photo: Benoît Gillardeau
« Nous avons la chance de disposer aux HCL d’un service de RIV d’une qualité remarquable », témoigne le Dr Laure Al Mansour, médecin nucléaire. « Toute l’équipe y est aux petits soins, offrant une prise en charge attentive et humaine. »
Dr Choaib Lachachi, chef de service adjoint de médecine nucléaire, poursuit : « Le principal défi pour la mise en place du parcours de soin RIV est de transformer une logistique complexe en un parcours fluide et sécurisé pour le patient. C’est l’alliance cruciale entre la précision médicale et l’excellence organisationnelle. »
Les HCL accueillent régulièrement des équipes de médecine nucléaire d’autres établissements pour du partage d’expérience et les former au traitement RIV qui requiert des expertises technique et organisationnelle particulières. « Le Service de médecine nucléaire, rappelle le Pr Janier (chef de service de médecine nucléaire), a obtenu la labellisation européenne EARL Theranostic, et est reconnu par plusieurs laboratoires pharmaceutiques ». Grâce à cette structuration, Lyon devient un pôle théranostique d’excellence européen, capable d’accélérer l’accès des patients aux innovations et de répondre à l’élargissement rapide des indications thérapeutiques de la RIV.
De la préparation à la dispensation : le rôle central de la radiopharmacie
« La radiopharmacie est une pierre angulaire dans le développement de la RIV. La prise en charge des patients en RIV ainsi que la conduite d’essais cliniques mobilisent une technicité pharmaceutique importante avec des compétences et du matériel spécifique », nous confie Sarah Chaïb, radiopharmacienne au service de pharmacie du groupement hospitalier Est des HCL.
En effet, sur le plan logistique, la commande et la réception des médicaments radiopharmaceutiques doivent être rigoureusement planifiées en raison de la décroissance radioactive et des contraintes de transport. La gestion des déchets radioactifs constitue également un enjeu important de sécurité et de conformité règlementaire.
Lorsque le médicament radiopharmaceutique est produit à l’hôpital (sur site), des contrôles qualité (comme la pureté radiochimique ou la stérilité) sont réalisés avant la libération pharmaceutique. La préparation s’effectue dans des enceintes blindées radioprotégées stériles, selon les Bonnes Pratiques de Préparation et peut nécessiter l’utilisation d’automates de synthèse. Ces équipements permettent le radiomarquage de la molécule avec son radionucléide dans des conditions sûres et reproductibles. Dans le cadre d’essais cliniques, plusieurs lots de validation doivent souvent être réalisés avant même le démarrage de l’étude. Lors des premières administrations chez l’Homme, la radiopharmacie peut aussi assurer le suivi pharmacocinétique du médicament radioactif pour documenter sa biodistribution et sa sécurité.
Aussi, le radiopharmacien s’assure de la dispensation sécurisée du médicament ou du candidat médicament radiopharmaceutique en vérifiant la conformité du lot injecté, sa dose administrée et l’aptitude du patient à recevoir le traitement (bilan biologique, contre-indications, interactions etc.).
Il participe à la bonne coordination entre les différents professionnels de santé, les laboratoires pharmaceutiques et les autorités nationales comme l’ANSM pour le médicament et l’ASNR pour la radioactivité, et s’assure du respect des contraintes règlementaires.
Au sein de leur centre théranostique RIV, les HCL offrent ainsi une organisation fluide, coordonnée, pluridisciplinaire, multi-sites et experte. Lyon réunit toutes les compétences et ressources pour être un centre théranostique d'excellence national avec de la recherche fondamentale et de la recherche clinique.