Axe de recherche hépatologie

Les maladies chroniques du foie demeurent un problème majeur de santé publique mondiale, étant à l’origine d’une mortalité croissante (>2 millions de morts/an) quelles que soient les étiologies, du fait des complications graves liées à la cirrhose, incluant notamment carcinome hépatocellulaire (CHC) et défaillances hépatiques aiguës et chroniques.

Le contexte général international, national et local a très vite évolué dans le domaine des hépatites virales. Les progrès majeurs réalisés dans l’hépatite C ont permis l’avènement des antiviraux directs permettant de guérir plus de 95% des patients. Les programmes de recherche sont donc réorientés vers des aspects de santé publique visant à l’élimination virale dans la population.

Le domaine de la recherche thérapeutique dans l’hépatite B et la co-infection par les virus des hépatites B et Delta est en pleine expansion au niveau international tant pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques que pour le développement de nouveaux tests diagnostiques et de nouvelles stratégies antivirales.

Le CHU de Lyon a une position centrale dans ces programmes « HBV cure » au niveau international. Les pathologies liées au foie métabolique sont en émergence et de nouvelles opportunités de collaborations entre les équipes d’hépatologie et de nutrition clinique s’ouvrent dans ce domaine. Les pathologies alcooliques du foie et les problématiques associées aux addictions ont une place prépondérante et sont devenues particulièrement importantes dans les programmes de transplantation hépatique.

Les maladies rares du foie sont prises en charges en pédiatrie ou à l’âge adulte grâce aux 4 centres de référence ou de compétence du CHU de Lyon. Des innovations thérapeutiques ont vu le jour dans le domaine du CHC avec notamment des thérapies ciblées anti-angiogéniques, des nouvelles modalités d’immunothérapie, et le développement de thérapies multimodales qui sont l’objet de projets spécifiques à fort impact. Les décompensations hépatiques et leur transition vers la transplantation hépatique font l’objet de projets de recherche clinique avancée.

Le centre de transplantation hépatique développe une activité de recherche et d’innovation dans le management (avec ou sans transplantation) des patients en insuffisance hépatique, la gestion des donneurs, l’amélioration de la qualité des greffons hépatiques, et l’acte chirurgical.

Le CHU de Lyon a une visibilité internationale dans les essais cliniques thérapeutiques innovants, en contribuant de façon très active aux essais précoces de phase-1/2 et aux essais pivots de phase III dans tous les domaines de l’hépatologie.

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Les équipes cliniques l’axe Hépatologie sont structurées autour de 7 thématiques scientifiques qui sont complétées par 1 groupe formation et des activités transversales essentielles à l’ensemble des sujets : 

• Virus : Caroline SCHOLTES, Fabien ZOULIM
• Foie métabolique : Cyrielle CAUSSY, Jérôme DUMORTIER, Massimo LEVRERO
• Foie et addictions : François BAILLY, Benjamin ROLLAND
• Pédiatrie : Rémi DUBOIS, Noémie LAVERDURE
• Carcinome hépatocellulaire : Philippe MERLE, Kayvan MOKHAM
• Insuffisance hépatique : Céline GUICHON, Fanny LEBOSSE
• Transplantation hépatique : Teresa ANTONINI, Jean-Yves MABRUT, Kayvan MOKHAM

Les différentes activités cliniques de l’axe bénéficient d’expertises complémentaires en :

• Anatomopathologie (classification/stadification des pathologies) : Valérie HERVIEU
• Biochimie (biomarqueurs) : Sabine ZAEPFEL
• Radiologie (diagnostique/interventionnelle) : Loic BOUSSEL et Agnès RODE
• Microbiote intestinal, génomique de l’hôte, bioinformatique

Des projets d’enseignement et formation vont faire émerger un DIU « Innovation en Hépatologie », et une école d’été internationale en hépatologie..

L’animation scientifique et médicale est assurée par des séminaires mensuels d’hépatologie, conférences, présentations internes et externes, intervention de partenaires publics et privés, associations de patients…

La gouvernance de l’axe est structurée autour :

• D’un Comité de Direction composé des Professeurs Zoulim, Levrero et Mabrut, avec le directeur de programme Catherine Oudin
• D’un Comité Stratégique constitué des responsables de thématiques (Cf. supra), des responsables des équipes de recherche et des responsables des structures support et plateformes
• D’une assemblée générale annuelle regroupant l’ensemble des partenaires

Institut d’hépatologie de Lyon

La création de l’Institut d’hépatologie a été validée par les tutelles concernées : HCL, Inserm, UCBL, CNRS et CLB , et a été entérinée par la signature (avril 2022) d’un Memorandum Of Understanding décrivant le périmètre, les équipes et les objectifs poursuivis.

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L’axe hépatologie regroupe 10 équipes cliniques des HCL localisées sur site différents (GHN, GHS, GHC et GHE). Ces équipes représentent plus de 200 personnes, dont une centaine de chercheurs membres de 3 unités mixtes de recherche Inserm, UCBL, CNRS et CLB (le CRCL, CarMeN et le CIRI).

L’ensemble des équipes médicales, chirurgicales, et de support impliquées en Hépatologie et qui sont présentes sur les différents groupements hospitaliers du CHU, ont émis la volonté de fédérer leurs activités de recherche clinique et translationnelle autour de cette thématique via la création de l’Institut d’hépatologie de Lyon. Cet institut a pour objectif d’intégrer les forces de recherche cliniques et translationnelles, et d’enseignement dans le domaine, pour en faire un acteur incontournable au niveau national et international. Le projet repose donc sur l’émergence d’un axe « Hépatologie » qui se base sur un historique fort sur les hépatites virales, et des expertises de niveau international sur les autres aspects pathologiques, soutenus par des financements institutionnels nationaux et internationaux (RHU, PHRC, INCA-PRTK, ANRS et H2020).

Une force supplémentaire est celle d’un adossement à :

• des plateformes de recherche :
  • centre de recherche clinique (CRC) permettant la réalisation d’études de phase I à IV
  • centre de ressources biologiques (CRB)
• deux équipes de recherche labellisées entièrement dédiées à la recherche en hépatologie et qui ont été renouvelées jusqu’en 2026 par l’INSERM :
  • « Epigénétique et épigénomique dans les cancers du foie » M Levrero
  • « Hépatites virales et physiopathologie des maladies chroniques du foie » F Zoulim : INSERM U1052-CRCL, et LabEx DevWeCan).

• Institut hospitalo-universitaire (IHU) Everest
• RHU cirB-RNA « Quantification de l'ARN viral circulant comme nouveau biomarqueur de guérison de l’hépatite B » en partenariat avec Roche Pharmaceutics et Roche Diagnostics. Coordination F. Zoulim.
• H2020 IP-Cure-B (13 partenaires, 9 pays) - Développement de nouveaux concepts de traitement de l’hépatite B chronique. Coordination F. Zoulim.
• Cohorte HEPATHER – EquipEx (20990 patients)
  Cohorte promue par l'ANRS, ayant pour objectif d’améliorer les connaissances sur les hépatites virales. 
• PHRC national - HOPE-Ext Hypothermic Oxygenated Perfusion for Extended Criteria Donors in Liver Transplantation. (NCT03929523) – investigateur principal : JY. Mabrut
• PHRC national - SOMAPROTECT01 Evaluation of Postoperative Ascites After Somatostatin Infusion Following Hepatectomy for Hepatocellular Carcinoma (NCT02799212) – investigateur principal : K. Mohkam
• Projet INCA-PRTK « Netrin-1 et carcinome hépatocellullaire : pathologie, ciblage preclinique et criteres de selection clinique pour essais de phase 1 ». Coordination R. Parent.
• Projet TRIPLET-CHC : Etude de l’association de 3 molécules (atezolizumab, bevacizumab et ipilimumab) en première ligne systémique pour le traitement du carcinome hépatocellulaire. Démarrage à l’automne 2022. Essai académique promu par la FFCD, multicentrique national français. Coordination P. Merle.
• PHRC national CARAMEL : Le cannabidiol dans le trouble d'usage d'alcool: intérêt pour réduire la consommation d'alcool et les effets de l'alcool sur le cerveau et le foie (essai clinique de phase 2). Coordination Benjamin Rolland  
• Gold Mine cohort (Dr Loomba - Université San Diego, Califormie) : l’une des plus grandes cohortes de patients atteints de NAFLD. Application de la médecine fondée sur des preuves pour répondre aux questions cliniques pertinentes en vue d’améliorer la prise en charge des patients atteints de maladies chroniques du foie. Participation C. Caussy.

L’axe hépatologie s’appuie sur de nombreux outils de recherche, modèles, technologies et plateformes internes au laboratoire CRCL, qui lui permettent d’expérimenter, tester et analyser finement les mécanismes moléculaires et cellulaires, les processus métaboliques et les réponses aux traitements afin de comprendre les pathologies et anticiper leurs évolutions. Les combinaisons d’études « omiques » à l’échelon d’une cellule individuelle seront particulièrement intéressantes pour identifier de nouveaux mécanismes physiopathologiques pour le développement de nouveaux biomarqueurs ou l’identification de cibles thérapeutiques.

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