Axe de recherche génétique et maladies rares

Mots-clefs : Génomique, déficience intellectuelle, syndrome malformatif, anomalies du développement, oncogénétique, anomalies vasculaires, neurogénétique, essais thérapeutiques, maladies multifactorielles, éthique, sciences humaines et sociales.

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Optimiser les outils diagnostiques

Les outils permettant l’étude de notre patrimoine génétique ne cessent d’évoluer. Un tournant majeur a été l’avènement du séquençage massif en parallèle, aussi dénommé NGS pour Next Generation Sequencing. Actuellement nous travaillons sur la mise en place du séquençage de type long read, qui permet de mieux identifier les variations de structure de notre génome à l’échelle nucléotidique. Ces développements doivent nous permettre de réduire encore l’errance diagnostique aussi bien pour les maladies rares mono, oligogénique ou multigéniques. Nous travaillons plus particulièrement sur les anomalies du développement, les troubles du neurodéveloppement (dont déficience intellectuelle, épilepsie autisme…) les maladies vasculaires (Rendu Osler), de la matrice extracellulaire (Marfan) ou encore pneumologique comme la granulomatose pulmonaire. Parallèlement, nous développons des approches plus fonctionnelles comme les minigènes, le RNA Seq. Par ailleurs le service est très impliqué dans AURAGEN dans le cadre du Plan France Médecine Génomique. 

Développement des thérapies ciblées

Les thérapies ciblées ont fait l’objet de développements importants durant les dernières années dans les maladies génétiques. Au sein du service de génétique à Lyon, des essais thérapeutiques ciblés ont été menés pour les maladies osseuses constitutionnelles et les maladies vasculaires rares comme cela est représenté sur le schéma ci-dessous, illustrant les travaux autour du développement du bevacizumab dans la maladie de Rendu-Osler.

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Développer les sciences humaines et sociales dans le cadre de la génomique

Le service a participé à plusieurs projets nationaux (Sequapre, Find) sur les données secondaires. Il s’agit de variants génétiques identifiées lors d’une analyse pangénomique sans lien avec l’indication médicale ayant conduit à la prescription de l’analyse génétique. Nous menons actuellement le projet « Gestion des données incidentes en période pré et post-natales », porté par les HCL et le CHU Sainte-Justine, qui est réalisé, pour une durée de 2 ans, avec le soutien du service de coopération culturelle du consulat général de France à Québec, dans le cadre d’une coopération entre le Québec et la France. L’objectif est de faire émerger les réflexions collectives et d’enrichir les connaissances, à travers la confrontation des perspectives Québécoises et Françaises, sur la gestion des données incidentes.

Depuis le 26/11/2021, des réunions « recherche » trimestrielles ont été mises en place au sein du service de génétique des HCL afin de permettre des échanges sur des sujets de recherche fondamentale ou clinique.

En 2023, en plus des centres de référence et compétence déjà portés par le service de génétique :

• Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs du Sud-Est
• Centre de référence de la maladie de Rendu-Osler

nous avons été labellisés pour 2 nouveaux centres de référence constitutifs :

• Syndrome de Marfan, maladies apparentées et maladies aortiques rares porté, par le Dr A. Guilhem
• Maladies osseuses constitutionnelles, porté par le Dr M. Rossi

Et pour 3 centres de compétence :

• Neurogénétique et des maladies génétiques rares du système nerveux, porté par le Pr G. Lesca
• Affections rares en génétique ophtalmologique, porté par le Dr A. Putoux
• Maladies artérielles rares, porté par le Dr A. Guilhem

Le centre Marfan de Lyon a une activité clinique développée depuis de nombreuses années, des collaborations régulières avec l'association de patients "Marfans" et une activité de recherche significative (études locales et participation aux projets nationaux de recherche). Le centre est labellisé comme centre de compétence depuis 2008 et vient de passer centre de référence constitutif lors de la dernière campagne de labélisation 2023.

La spécificité de notre centre est d'être coordonné par le service de génétique clinique de l'hôpital Femme-Mère-Enfant avec le Dr Dupuis-Girod (pédiatrie et génétique clinique) et le Dr Guilhem (médecine interne). La prise en charge des patients est assurée conjointement avec les services de cardiologie adulte (Pr Thibault, Dr Leboube) et pédiatrique (Dr Debost, Pr Henaine) ainsi qu'avec les services de chirurgies cardiaque (Dr Grinberg) et cardiovasculaire (Pr Millon) à l'hôpital Louis Pradel. Les prises en charges ophtalmologie sont faite par le Dr Zech. Le suivi des grossesses est réalisé par le service d'obstétrique de l'HFME (Dr Massardier). Les équipes de chirurgie orthopédique pédiatrique (Pr Haumont), rhumatologie (Pr Chapurlat) et Médecine physique réadaptation (Centre des Massues) offrent différentes options pour la prise en charge ostéo-articulaire des patients.

L'activité du centre se fait essentiellement en consultation (en dehors des chirurgies cardio-vasculaires). Nous sommes sollicités directement par les médecins généralistes, pédiatres ou spécialistes d'organe (cardiologues de ville, rhumatologue, ...) de l'ensemble de la région Auvergne - Rhône - Alpes mais aussi par les patients ou les familles (pour le dépistage génétique).

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Au niveau européen : les réseaux Européens de référence (ERN) ont été mise en place en 2017. Du fait des centres de Référence rattachés au département de génétique, le service clinique participe à 2 ERN labellisés en 2017 : ITHACA et VASCERN. Ces réseaux regroupent des centres experts de pays Européens pour les maladies vasculaires rares.

Concernant VASCERN, cet ERN est tourné autour du rôle essentiel que jouent la formation et l'éducation dans la prise en charge efficace des maladies vasculaires rares. Il permet un accès à des ressources de formation et d'éducation conçues pour fournir aux professionnels de la santé et aux étudiants en médecine les connaissances nécessaires au diagnostic, au traitement et à la prise en charge des maladies vasculaires rares. Les responsables de chaque pays (https://vascern.eu/groupe/hereditary-haemorrhagic-telangiectasia/hht-experts-and-centers/hht-experts/) se rencontrent une fois lors de visioconférence pour échanger sur des sujets de travaux communs et des discussions de cas cliniques et des réunions en présentiel sont organisées tous les 6 mois. Un congrès Européen a été organisé en mai 2023 à Copenhague dédié à la maladie de Rendu-Osler First (Edition BEE Meeting | 25th May, 2023 | VASCERN).

Concernant l’ERN ITHACA, ITHACA est l'acronyme de Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies (déficience intellectuelle, télésanté, autisme et anomalies congénitales). Le nom ITHACA fait également référence à l'Odyssée que représente pour de nombreuses familles le parcours diagnostique d'un enfant atteint d'une maladie rare du développement. Le réseau est aujourd'hui constitué de 70 professionnels de santé, membres à part entière, issus de 25 États membres. Grâce au partage d'expertise, d'expérience et de ressources, ERN-ITHACA vise à faire progresser la prise en charge des patients, la recherche et l'accès à l'information sur les malformations congénitales rares et la déficience intellectuelle.

Projet PAMPERO

Un financement ANR a été obtenu en 2022 par le Dr Dupuis-Girod Le projet PAMPERO « Vers une médecine personnalisée dans une maladie vasculaire génétique rare : la maladie de Rendu-Osler » et a permis la mise en place d’un consortium de cliniciens et de chercheurs. L'objectif de cette étude est d'étendre une base de données déjà existante (CIROCO) pour développer une médecine personnalisée pour les patients atteints de maladie de Rendu-Osler. En effet, le projet PAMPERO permettra d'améliorer la prise en charge de tous les patients par une meilleure connaissance des facteurs pronostiques qu'ils soient cliniques, immunologiques, génétiques ou thérapeutiques ajoutés à cette base de données et d’améliorer le diagnostic pour les patients qui sont dans une impasse diagnostique.

Projet BANCCO+

Un autre financement ANR (référence ANR-21-PMRB-0001) a été obtenu pour le projet BANCCO+ (BAnque Nationale de CNVs Constitutionnels, https://bancco.fr/), porté par le CHU de Lyon avec le CHU de Poitiers et l’AMU (Marseille). Ce projet a pour objectif de consolider une base de données de CNV (Copy Number Variation, variation du nombre de copies), identifiés par ACPA (Analyse Chromosomique sur Puces à ADN) ou NGS (Next Generation Sequencing), dans le cadre du diagnostic d’une large cohorte de patients atteints de Troubles du Neurodéveloppement (TND) et de malformations fœtales. Il est soutenu par 5 associations et réseaux de professionnels (AChroPuce, ACLF, ANPGM, NGS-Diag, SOFFOET), 2 FSMR (AnDDI-rares, DéfiScience), 1 CRMR (CLAD), 1 ERN (ITHACA) et DEFIDIAG (PFMG 2025). Cette base a pour objectif de contribuer à réduire l’errance diagnostique, en proposant notamment des outils d’annotation efficaces. BANCCO+ ambitionne de contribuer également, dans le cadre de la recherche, à l’identification de nouveaux gènes impliqués dans les TND, et à l’accroissement de nos connaissances sur le génome humain.