Une étude démontre pour la première fois l’efficacité de l’immunothérapie sur les tumeurs trophoblastiques

Les maladies trophoblastiques gestationnelles sont des maladies rares qui touchent des femmes jeunes. Elles surviennent dans l’utérus et prennent naissance dans les cellules qui forment le placenta, durant la grossesse. On en distingue deux types :

• Des formes bénignes appelées « grossesse môlaire », complète ou partielle (environ 1 pour  1 000 grossesses). La môle complète est une grossesse dans laquelle il n’y a pas d’embryon ou du fœtus ; tandis que dans une grossesse molaire partielle, l’embryon peut se développer mais avec de graves malformations ne permettant pas sa survie. Le traitement repose sur le curetage des parois l’utérus.
• Des formes malignes, appelées tumeurs trophoblastiques gestationnelles (environ 1 pour 10 000 grossesses). Dans 80% des cas, ces tumeurs font suite à une grossesse molaire (persistance de tissu môlaire dans la paroi de l’utérus) et dans 10% des cas, à un accouchement. Ces tumeurs trophoblastiques gestationnelles se traduisent par la persistance de taux élevés d’hCG (hormone de la grossesse), malgré le curetage de l’utérus.  

Si elles touchent chaque année moins de 200 femmes en France, les tumeurs trophoblastiques ont un fort potentiel métastatique et nécessitent un traitement précoce et adapté. Ainsi, la prise en charge de ces patientes doit se faire en lien avec un centre expert labélisé, rattaché au Centre national de référence des maladies trophoblastiques, labélisé par l’Institut National du Cancer, basé à Lyon et dirigé par le Pr François Golfier, gynécologue aux HCL.

L’immunothérapie, un nouvel espoir pour les patientes « résistantes »

Le traitement des tumeurs trophoblastiques gestationnelles considérées à bas risque de résistance à la chimiothérapie repose sur la prescription  d’une mono-chimiothérapie qui conduit, dans la majorité des cas, à une guérison complète sans altération de la fertilité.

Toutefois, certaines patientes ne répondent pas au traitement et leur taux de hCG demeure élevé.  Elles sont alors souvent traitées par une polychimiothérapie combinant cinq molécules, et dont la toxicité immédiate et retardée est importante.  « Parmi les protocoles utilisés pour traiter les tumeurs solides, le protocole EMA-CO utilisé dans cette situation depuis des dizaines d’années fait partie des traitements les plus toxiques que nous ayons à administrer, explique le Pr You. Il est indispensable que le développement des nouvelles thérapeutiques ciblées puisse profiter également aux patientes atteintes de tumeurs trophoblastiques, afin de rechercher des alternatives à la chimiothérapie ».  

Des travaux préliminaires menés par le Dr Pierre-Adrien Bolze, gynécologue aux HCL et pour le Centre national de référence, avaient permis d’identifier les mécanismes à l’origine de la tolérance immunitaire des tumeurs trophoblastiques. 

L’étude TROPHIMMUN, conçue par le centre d’essais cliniques des HCL dirigé par le Pr Benoit You  avait pour objectif d’évaluer l’efficacité du traitement d’une immunothérapie censée activer le système immunitaire (Avelumab, BAVENCIO®) chez les patientes atteintes de tumeurs trophoblastiques en résistance à la mono-chimiothérapie. Les résultats prometteurs de cette étude confirment les hypothèses du Dr Bolze et ouvrent une nouvelle voie thérapeutique sans chimiothérapie pour des patientes dans l’impasse.

Sur 15 patientes résistantes à la mono-chimiothérapie :

• Un taux de guérison supérieur à 50% suite au traitement par immunothérapie. 8 patientes sont vraisemblablement guéries : taux de hCG normalisé, traitement stoppé. « Nous avons un recul de 29 mois aujourd’hui, complète le Pr You, mais dans ce types de cancers, nous savons que les rechutes sont le plus souvent observées dans les 12 premiers mois ».
• Cinq patientes ont pu échapper à la toxicité sévère de la polychimiothérapie grâce à ce nouveau traitement. « Le profil de tolérance de cette immunothérapie est globalement excellent, avec très peu d’effets indésirables », reconnait le Pr You.
• Une patiente guérie a pu mener à bien une grossesse, à l’issue des traitements. Lucie, 31 ans, est maman d’un petit Harry, né l’été dernier et qui se porte très bien. « L’impact du traitement sur la fertilité ultérieure était une information inconnue au lancement de l’étude, admet le Dr Bolze. Les femmes atteintes de tumeurs trophoblastiques sont souvent jeunes  et il est important de faire le maximum pour leur permettre de donner la vie. La grossesse de Lucie est une belle victoire ! ». Pour la jeune maman, l’essai a été une vraie chance après l’annonce de la maladie en novembre 2016 et des mois de traitements : « Ce qui est difficile avec cette maladie, c’est de ne pas avoir d’échéance ou de nombre de cures. On sait quand on débute les traitements, mais pas quand on finit car tout dépend de l’évolution du taux de hCG, explique Lucie. Mon grand-père avait été guéri de son hépatite grâce à un essai clinique alors quand le Pr You m’a proposé d’intégrer l’essai Trophimmun, je n’ai pas hésité ! J’ai eu très peu d’effets secondaires : juste quelques bouffées de chaleur et une perte d’appétit temporaire, très supportables. Et aujourd’hui, je suis l’heureuse maman d’un bébé parfait ! »

Une collaboration victorieuse

L’étude TROPHIMMUN a pu être menée grâce à la collaboration étroite des oncologues avec le centre national de référence des maladies trophoblastiques. « Jamais l’immunothérapie n’avait été testée dans le cadre d’un essai clinique sur ce type de cancers, au niveau mondial. En effet, il est toujours très délicat de mener un essai sur des maladies rares en raison de la difficulté de rassembler un nombre important de patientes dans un intervalle de temps court. C’est la cohésion du Centre de Référence des Maladies Trophoblastiques avec les différents centres investigateurs qui a permis aux patientes de participer à cet essai et donc de bénéficier de traitements à la pointe de l’arsenal thérapeutique actuel », explique le Pr Golfier.

L’avélumab (BAVENCIO®) est un médicament de type anticorps monoclonal IgG1 ciblant la protéine appelée «PD-L1» («ligand de la protéine de mort programmée 1») impliquée dans la tolérance immunologique des cellules cancéreuses. En France, l’avélumab a son autorisation pour le traitement des carcinomes à cellules de Merkel. Il est développé et commercialisé par l’alliance Merck Pfizer.